在中國(guó)，南方人與北方人在飲食、生活習(xí)慣等方面都有很大的不同。例如，一個(gè)典型的差別是：北方人愛(ài)吃肉，而南方人偏愛(ài)蔬菜。究竟是什么機(jī)制導(dǎo)致了這樣的差異？一項(xiàng)涵蓋了14萬(wàn)中國(guó)人的基因組學(xué)大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，這種不同飲食習(xí)慣背后有其特殊的基因規(guī)律：在一個(gè)影響動(dòng)物脂肪代謝的基因上，促脂肪代謝的等位基因在蔬菜缺乏的北方省份明顯富集。除此之外，這項(xiàng)研究還揭示了更多中國(guó)人群的基因特征。

 

　　這項(xiàng)研究成果近期發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。除了上述飲食習(xí)慣的差異，研究還得出了大量有趣的結(jié)論。這支由中國(guó)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的合作團(tuán)隊(duì)，在對(duì)超過(guò)14萬(wàn)中國(guó)人的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入研究后，首次揭秘了中國(guó)人群獨(dú)特的基因遺傳特征、南北方人群的遺傳差異，甚至還發(fā)現(xiàn)了與生育雙胞胎顯著相關(guān)的基因位點(diǎn)。

 

　　自人類(lèi)基因組計(jì)劃完成以來(lái)，越來(lái)越多的基因組計(jì)劃被提上日程，比如英國(guó)針對(duì)癌癥和罕見(jiàn)病患者的10萬(wàn)人基因組計(jì)劃、英國(guó)50萬(wàn)人生物樣本庫(kù)，這對(duì)于了解特定人群的基因遺傳特點(diǎn)、實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)診治都大有幫助。然而，在這項(xiàng)最新研究之前，公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)中僅包含來(lái)自千人基因組計(jì)劃的301位中國(guó)人的基因組數(shù)據(jù)，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能代表14億中國(guó)人群的遺傳背景。

 

　　“最近，英國(guó)的國(guó)家基因組計(jì)劃又一次升級(jí)，宣布未來(lái)5年要做500萬(wàn)人的基因組，”華大生命科學(xué)研究院母嬰研究所副所長(zhǎng)、論文共同通訊作者金鑫說(shuō)，“其其它國(guó)家的進(jìn)展很快，但中國(guó)還停留在300個(gè)人，我們希望快速追趕，在已有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)突破。”

 

　　南北差異的遺傳因素

 

　　此次研究的基因數(shù)據(jù)來(lái)自141431名孕婦，涵蓋了31個(gè)省份、37個(gè)民族。

 

　　在數(shù)據(jù)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)6個(gè)在緯度上受到強(qiáng)烈自然選擇的基因，也就是說(shuō)這6個(gè)基因在南北方人群中存在遺傳差異。其中三個(gè)與人體的免疫反應(yīng)有關(guān)，一個(gè)與動(dòng)物脂肪代謝有關(guān)。

 

　　“在人類(lèi)演化中，免疫方面的基因很容易受自然選擇影響。”金鑫說(shuō)，如果免疫相關(guān)的功能不能提升或者不適應(yīng)當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境，人就沒(méi)有辦法生存下去。從歷史上看，南方與北方的自然環(huán)境差別很大，所以在免疫層面上就會(huì)存在差異，并且反應(yīng)在與免疫有關(guān)的基因上。此前有媒體報(bào)道稱(chēng)，這說(shuō)明南方人的免疫力更強(qiáng)，金鑫對(duì)此解釋說(shuō)：“其實(shí)也不一定，應(yīng)該說(shuō)南方人對(duì)于南方環(huán)境的適應(yīng)更佳，并在基因上留下了印記。”金鑫說(shuō)：“‘船到郴州止，馬到郴州死，人到郴州打擺子’的古話，說(shuō)的就是古時(shí)候北方人很難適應(yīng)南方的環(huán)境。”

 

　　針對(duì)某些特殊的疾病，南方人確實(shí)比北方人具有更強(qiáng)的免疫力，但是這卻可能增加患其它疾病的概率，以達(dá)到一種平衡。“瘧疾曾經(jīng)在中國(guó)南方肆虐，南方人群為了適應(yīng)環(huán)境在基因?qū)用姘l(fā)生了一些變化，使得南方人群更能夠抵抗瘧疾，”金鑫舉例說(shuō)，“但是反過(guò)來(lái)它也帶來(lái)了一個(gè)副作用，突變的基因會(huì)導(dǎo)致地中海貧血或其他血紅蛋白病，比如導(dǎo)致‘蠶豆病’的突變基因G6PD在南方人群中頻率明顯高于北方。所以我們可以看到在中國(guó)南方人群中，血紅蛋白病發(fā)生的比較多。”也就是說(shuō)，中國(guó)南方人群在提高抵抗瘧疾能力的同時(shí)也付出了代價(jià)。

 

　　在動(dòng)物脂肪代謝方面，研究者發(fā)現(xiàn)C型促脂肪代謝等位基因在北方明顯富集，尤其在蔬菜供應(yīng)比較缺乏的省份。這一等位基因可以更好地促進(jìn)動(dòng)物脂肪的代謝，此前這一等位基因已經(jīng)被確認(rèn)在南亞、歐洲、非洲人群中比較多，“這個(gè)基因在其它人群中已經(jīng)有過(guò)報(bào)道，”金鑫說(shuō)，“但這次是第一次在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)南北差異。”這與南北方的飲食習(xí)慣和當(dāng)?shù)啬軌颢@取的食物有關(guān)系。北方人愛(ài)吃肉，也有能力消化肉食不是沒(méi)有原因的。

 

　　從基因分析中，還可以看到人口的遷移規(guī)律在基因上留下的痕跡。比如，研究人員發(fā)現(xiàn)與北京的漢族人親緣關(guān)系最近的不是北京人，而是更接近沿海省份的人口：山東、浙江、江蘇、福建以及江西，這可能反映了人口向北京遷移的過(guò)程。

 

　　所有南方省份與南部沿海省份的親緣關(guān)系更接近，而北部省份則與北部沿海省份關(guān)系密切。研究者認(rèn)為這一觀察結(jié)果可能反映了自1949年以來(lái)政府組織的內(nèi)部移民事件以及自1979年以來(lái)中國(guó)從內(nèi)陸到沿海地區(qū)的勞動(dòng)力轉(zhuǎn)移。

 

　　“所以我們今天看到的基因分析結(jié)果都跟中國(guó)人祖先的遷徙和演化有關(guān)系，從數(shù)據(jù)中看到的其實(shí)是歷史上我們先輩遷徙和與自然抗?fàn)幍幕蛴涗洝?rdquo;金鑫說(shuō)。

 

　　雙胞胎基因

 

　　由于此次研究的樣本全部來(lái)源于孕婦，因此不僅可以研究中國(guó)一般人群的基因情況，也是研究與孕產(chǎn)相關(guān)基因的好機(jī)會(huì)。

 

　　研究人員對(duì)兩個(gè)與孕產(chǎn)有關(guān)的表型進(jìn)行了研究，分別為懷孕年齡和多胎懷孕。他們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與懷孕年齡顯著相關(guān)的基因位點(diǎn)，這兩個(gè)位點(diǎn)的突變與生育力等因素密切相關(guān)。

 

　　另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與懷雙胞胎顯著相關(guān)的基因突變位點(diǎn)，這一突變?cè)趹延须p胞胎的母親中比較常見(jiàn)。也就是說(shuō)攜帶NRG1基因的突變，有高更的幾率懷上雙胞胎。“此前人們?cè)谛∈竽Ｐ椭醒芯窟^(guò)這個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)其突變與小鼠產(chǎn)仔數(shù)量有關(guān)系。”金鑫說(shuō)。敲除這一基因會(huì)導(dǎo)致小鼠的產(chǎn)仔數(shù)減少。當(dāng)然，攜帶這一基因會(huì)增加懷雙胞胎的幾率，但并不意味著一定會(huì)生下雙胞胎。

 

　　中國(guó)人的百萬(wàn)基因組計(jì)劃

 

　　全世界已經(jīng)有超過(guò)1000萬(wàn)人進(jìn)行過(guò)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)，其中中國(guó)就有700~800萬(wàn)。無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)采集孕婦的靜脈血，對(duì)母體外周血漿中的游離基因片段進(jìn)行測(cè)序，對(duì)胎兒染色體非正倍體進(jìn)行篩查。人們比較熟知的是，這種方法可以比較準(zhǔn)確地檢測(cè)唐氏綜合征。

 

　　通過(guò)這一檢測(cè)積累的大量中國(guó)人基因數(shù)據(jù)，是一個(gè)巨大的基因?qū)殠?kù)。“我們認(rèn)為，未來(lái)科研領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)，一定不只是來(lái)源于假說(shuō)驅(qū)動(dòng)的有限的科研項(xiàng)目。大量的數(shù)據(jù)一定是來(lái)源于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的真實(shí)的應(yīng)用場(chǎng)景，”金鑫說(shuō)，“在臨床的場(chǎng)景或者健康的場(chǎng)景下，產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，如何在保障個(gè)人隱私和數(shù)據(jù)安全的基礎(chǔ)上，合理合規(guī)有效率地用于科學(xué)研究，這對(duì)全人類(lèi)來(lái)說(shuō)都是非常重要的事情。”

 

　　所以，當(dāng)研究人員看到全球人群基因組飛速發(fā)展，尤其英國(guó)已經(jīng)完成了10萬(wàn)、50萬(wàn)，正在邁向500萬(wàn)人，而中國(guó)還停留在300人時(shí)，他們想到的追趕方式，就是利用已經(jīng)在臨床場(chǎng)景中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)。此次使用的樣本量是14萬(wàn)人，幾乎相當(dāng)于中國(guó)人口的萬(wàn)分之一，是一個(gè)頗具代表性的大樣本量。

 

　　然而，由于這些數(shù)據(jù)原本只是滿足臨床所需，單個(gè)樣本檢測(cè)的基因組數(shù)據(jù)量比較少。據(jù)金鑫介紹，產(chǎn)前基因檢測(cè)獲得的個(gè)體基因組數(shù)據(jù)，還不到整個(gè)基因組的10%。“一般進(jìn)行全基因組檢測(cè)，會(huì)產(chǎn)生100G以上的數(shù)據(jù)量，但我們的數(shù)據(jù)只有幾百兆。”這意味著，對(duì)于個(gè)人而言，全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)量是無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)數(shù)據(jù)量的上千倍。“所以，這個(gè)歷時(shí)兩年的研究項(xiàng)目，大部分的攻關(guān)都花在如何在少量的數(shù)據(jù)下，也能夠體現(xiàn)整個(gè)人群的特征，”金鑫說(shuō)，“我覺(jué)得這可能也是大數(shù)據(jù)的魅力，就是當(dāng)所有樣本放在一起分析的時(shí)候，缺失的部分可以互相彌補(bǔ)。”

 

　　未來(lái)，金鑫與他的團(tuán)隊(duì)還有更大的計(jì)劃，他們預(yù)計(jì)在未來(lái)3年內(nèi)，將中國(guó)人群樣本量擴(kuò)大到100萬(wàn)人。這又將是一個(gè)艱辛的過(guò)程，他們還將面對(duì)大量需要細(xì)致耐心的數(shù)據(jù)整理工作，以及呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的計(jì)算量。